新藥研究前沿丨成都先導(dǎo)開(kāi)發(fā)出適用于DEL合成的2-取代吲唑酮類(lèi)化合物的
發(fā)布時(shí)間:2020-08-20 閱讀次數(shù)：1589次
本文由成都先導(dǎo)技術(shù)團(tuán)隊(duì)編輯。近日，成都先導(dǎo)藥物開(kāi)發(fā)股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“成都先導(dǎo)”）在2-取代吲唑酮類(lèi)化合物的小分子合成方面取得突破，并成功地應(yīng)用于DNA編碼化合物庫(kù)(DNA-Encoded Library)的合成，將2-取代吲哚酮為核心的類(lèi)藥分子結(jié)構(gòu)引入成都先導(dǎo)DNA編碼化合物庫(kù)。該方法具有條件溫和、無(wú)金屬催化劑且底物適用性廣等特點(diǎn)。目前，該成果已發(fā)表于Organic Letters。
圖1 Organic Letters, DOI: 10.1021/acs.orglett.0c02032
吲唑酮類(lèi)衍生物因具有抗炎、抗腫瘤、降低血糖等多種活性而被應(yīng)用于藥物化學(xué)領(lǐng)域。目前，已有多例吲唑酮類(lèi)衍生物的合成方法的相關(guān)報(bào)道（圖1），但這些方法仍有一些潛在的局限性，比如條件苛刻、需金屬催化或底物適應(yīng)性不廣等問(wèn)題。此次，成都先導(dǎo)團(tuán)隊(duì)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“團(tuán)隊(duì)”）開(kāi)發(fā)的基于B2(OH)4還原的2-取代吲唑酮構(gòu)建方法，成功克服了這些問(wèn)題，不僅條件溫和，而且具備脂肪胺和芳香胺的兼容性。
圖2 吲唑酮類(lèi)衍生物的合成方法
首先，團(tuán)隊(duì)通過(guò)條件優(yōu)化，以化合物1a為起始原料成功開(kāi)發(fā)了2-取代吲唑酮的小分子合成方法。在以甲醇作為溶劑的條件下，實(shí)現(xiàn)了89%的分離收率（圖3）。其次，實(shí)驗(yàn)表明，該反應(yīng)對(duì)質(zhì)子溶劑（乙醇，水）表現(xiàn)出較好的兼容性，而非質(zhì)子溶劑（DMA,DMSO）對(duì)該反應(yīng)有抑制作用。最后，團(tuán)隊(duì)還優(yōu)化了稀釋濃度下的反應(yīng)條件，通過(guò)增加B2(OH)4和NaOH的當(dāng)量，實(shí)現(xiàn)了低濃度下的反應(yīng)轉(zhuǎn)化并且保持收率不降低，從而為后續(xù)On-DNA的2-取代吲唑酮類(lèi)化合物的合成打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
圖3 基于B2(OH)4還原的構(gòu)建2-取代吲唑酮化合物的條件優(yōu)化
在完成條件優(yōu)化之后，團(tuán)隊(duì)對(duì)底物適用范圍進(jìn)行了拓展，驗(yàn)證了不同取代基的脂肪胺和芳香胺，以及母核骨架對(duì)N-N鍵形成的影響（圖4）。實(shí)驗(yàn)表明，該條件具有很好的底物普適性，無(wú)論芳香胺和脂肪胺，還是不同的母核骨架都能得到較好的產(chǎn)率。當(dāng)然也有例外，比如雜環(huán)母核骨架由于硝基的取代位置不同而導(dǎo)致反應(yīng)活性差別較大（2w，2x）。
圖4 2-取代吲唑酮合成的底物范圍
在2-取代吲唑酮小分子合成條件優(yōu)化和底物拓展之后，團(tuán)隊(duì)通過(guò)進(jìn)一步的條件優(yōu)化成功實(shí)現(xiàn)了On-DNA的2-取代吲唑酮的構(gòu)建，并通過(guò)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了On-DNA的合成條件與小分子合成的一致性。底物適用范圍方面，該On-DNA 條件表現(xiàn)出來(lái)很好的底物兼容性（圖5）。目前，該方法已被成功運(yùn)用于DNA編碼化合物庫(kù)的構(gòu)建中（圖6）。
圖5 On-DNA 2-取代吲唑酮合成的底物范圍
圖6 基于2-取代吲唑酮的化合物庫(kù)
綜上，該工作發(fā)展了一種高效的、底物適用范圍廣的2-取代吲唑酮的合成方法，并成功將其運(yùn)用到DNA編碼化合物庫(kù)的構(gòu)建中。
參考文獻(xiàn)：
Bao, Y. P.; Deng, Z. F.; Feng, J; Zhu, W. W.; Li, J.; Wan, J. Q.; Liu, G. S.; A B2(OH)4?Mediated Synthesis of 2?Substituted Indazolone and Its Application in a DNA-Encoded Library. Org. Lett. 2020, DOI: 10.1021/acs.orglett.0c02032
后記
島津企業(yè)管理（中國(guó)）有限公司作為成都先導(dǎo)藥物開(kāi)發(fā)股份有限公司全方位的戰(zhàn)略合作伙伴，目前已經(jīng)與成都先導(dǎo)合作搭建了以下平臺(tái)：
1.借助島津超臨界流體分析平臺(tái)（UC）：能夠?qū)?shí)驗(yàn)中涉及的手性骨架分子進(jìn)行高效、精準(zhǔn)的分析與表征；
2.島津UHPLC與LCMS-2020搭建的核酸質(zhì)譜平臺(tái)：可以輕松表征Mw為5-30k的核酸樣品，而且儀器較高的靈敏度也足夠幫助研究反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的低含量副產(chǎn)物；
3.島津最新的LH-40制備工作站平臺(tái)：可以實(shí)現(xiàn)從小分子到多肽，寡核苷酸，都能進(jìn)行mg-g級(jí)的高純度制備，包括（不限于）反相、正相、離子交換、體積排阻等體系。
關(guān)于成都先導(dǎo)
成都先導(dǎo)藥物開(kāi)發(fā)股份有限公司是一家從事新藥研發(fā)的快速發(fā)展的生物技術(shù)公司，總部位于中國(guó)成都，在美國(guó)設(shè)有子公司。成都先導(dǎo)為小分子新藥發(fā)現(xiàn)建立了一個(gè)國(guó)際領(lǐng)先的，以DNA編碼化合物庫(kù)的設(shè)計(jì)、合成和篩選為核心的技術(shù)平臺(tái)。目前，公司基于數(shù)百種不同的骨架結(jié)構(gòu)，已經(jīng)完成千億級(jí)結(jié)構(gòu)全新、具有多樣性和類(lèi)藥性DNA編碼化合物的合成，并且已有多個(gè)案例證實(shí)了其針對(duì)已知靶點(diǎn)和新興靶點(diǎn)篩選苗頭化合物的能力。同時(shí)，成都先導(dǎo)建立了自己的新藥研發(fā)管線，部分品種已進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段。成都先導(dǎo)業(yè)務(wù)遍布北美、歐洲及亞洲等，現(xiàn)已與多家國(guó)際著名制藥公司、生物技術(shù)公司、化學(xué)公司、基金會(huì)以及科研機(jī)構(gòu)建立合作，致力于新藥的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用。
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