【2025年版《中國藥典》專題】藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)變化及分析技術(shù)探討——適用性研究
發(fā)布時間:2025-06-24 閱讀次數(shù)：119次
藥用輔料是生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時使用的賦形劑和附加劑，是藥物制劑中除了活性成分以外占比最大的成分，除了賦形、充當(dāng)載體、提高穩(wěn)定性外，還具有增溶、助溶、調(diào)節(jié)釋放等重要功能，是可能會影響到制劑的質(zhì)量、安全性和有效性的重要成分。隨著國際標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)的深入以及2025年版《中國藥典》頒布實施，津津老師開啟了島津藥用輔料系列專題，與大家一同探討藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)變化動態(tài)及相關(guān)分析技術(shù)的發(fā)展情況，分享島津特色的輔料應(yīng)用技術(shù)及方案。
隨著藥品關(guān)聯(lián)審評的深入，制藥企業(yè)在研發(fā)階段針對藥用輔料如何影響藥品整體質(zhì)量的研究越來越多。
2025年版《中國藥典》通則0251明確指出，適用性研究應(yīng)充分考慮藥用輔料的來源、工藝，及其制備制劑的特點、給藥途徑、使用人群和使用劑量等相關(guān)因素的影響。應(yīng)選擇功能性相關(guān)指標(biāo)符合制劑要求的藥用輔料，且盡可能用較小的用量發(fā)揮較大的作用。應(yīng)關(guān)注藥用輔料本身的安全性，以及藥物-輔料相互作用。這種相互作用，往往是由于藥物制劑中各種藥用輔料、藥用輔料的雜質(zhì)與藥物活性成分之間可能發(fā)生的化學(xué)變化，產(chǎn)生新化學(xué)成分或雜質(zhì)，也常被稱為藥用輔料與藥物的化學(xué)相容性研究，是評價藥品整體質(zhì)量安全、有效性和質(zhì)量可控性的重要內(nèi)容。
近些年，國內(nèi)監(jiān)管機(jī)構(gòu)、制藥企業(yè)對相關(guān)化藥品種，比如尼扎替丁分散片、鹽酸特比萘芬乳膏、鹽酸司來吉蘭片、復(fù)方對乙酰氨基酚口服液等都展開了原輔相容性研究，今天津津老師分享下某省級藥檢機(jī)構(gòu)通過考察尼扎替丁分散片中N- 亞硝基二甲胺（NDMA）含量的變化指標(biāo)來評價原輔料相容性的典型應(yīng)用案例【1】。
由于尼扎替丁與雷尼替丁結(jié)構(gòu)類似，且均為H2受體拮抗劑，按遺傳毒性雜質(zhì)指導(dǎo)原則的相關(guān)要求，需嚴(yán)格控制其NDMA的量，每日最大攝入量/劑量控制在96ng以內(nèi)，根據(jù)尼扎替丁的使用說明書，尼扎替丁每日最大服用量為300 mg，故 NDMA 的限度為0.32 ppm【1】。目前國內(nèi)外針對制劑中亞硝胺類遺傳毒性雜質(zhì)分析方法以三重四極桿液質(zhì)法定量為主，故本次通過HPLC-MS/MS法來精準(zhǔn)定量考察尼扎替丁中NDMA含量的變化，為產(chǎn)品安全性的提高以及企業(yè)處方的優(yōu)化提供參考。
本文依次開展了色譜質(zhì)譜條件優(yōu)化、原輔料相容性樣品制備、溶液制備與樣品測定、影響因素試驗、加速試驗和長期試驗等測試與分析。
1 主要分析設(shè)備
島津三重四極桿液質(zhì)聯(lián)用儀LCMS-8050（目前該產(chǎn)品已升級至LCMS-8050RX）
? 島津三重四極桿液質(zhì)聯(lián)用儀不斷攻克難關(guān)，多項關(guān)鍵技術(shù)有力實現(xiàn)【高靈敏度×高速】的分析
? UFsensitivity TM和UF Technologies Combine Sensitivity and High Speed
? 全新設(shè)計的加熱ESI離子源接口（脫溶劑溫度超過650℃）和UFsweeper Ⅲ碰撞池技術(shù)
? UFswitching TM超高速正負(fù)離子切換技術(shù)
? UFscanning TM超高速掃描技術(shù)
? UF-MRM高速離子傳導(dǎo)技術(shù)
? Engineered for Robustness and Easy Operation/Maintenance提升耐用性應(yīng)對各類實驗室和復(fù)雜基質(zhì)樣品的分析需求
? QuanSolution Software簡化操作，提升工作效率
2 色譜條件優(yōu)化
流動相A為0.1%甲酸的水溶液，流動相B為0.1% 甲酸的甲醇溶液，流速為0.8 mL/min；柱溫為40℃；進(jìn)樣器溫度為10℃；進(jìn)樣量為5 μL，梯度洗脫條件如下表。
3 質(zhì)譜條件優(yōu)化
離子源:大氣壓化學(xué)電離源(APCI);
采集方式：正離子模式;
干燥氣溫度：300℃;
干燥氣流量：5L/min;
霧化器流速：3L/min
接口電壓：4.5 kV；接口溫度：300℃；
掃描模式：MRM;
碰撞能量：16V(m/74.95-m/z 43.05),16V(m/z 74.95-m/z58.10)
4 影響因素試驗結(jié)果分析
從表4結(jié)果可見210305-3、210305-4、210305-5、210305- 6、210305-7批次在高溫、光照、高濕的條件下經(jīng)0、5、10 d檢測到的NDMA含量與210301批次（原料）相比無明顯變化，表明低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、交聯(lián)聚維酮與胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑對尼扎替丁中 NDMA的產(chǎn)生無促進(jìn)作用；高溫和光照條件下210305-2批次檢測到的NDMA含量明顯低于210305-8、210305-9 批次。
5 結(jié)論
本研究中尼扎替丁與各輔料相容性試驗結(jié)果表明，尼扎替丁分散片中羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、交聯(lián)聚維酮、胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑對NDMA無促進(jìn)作用。經(jīng)堿水洗至中性的微晶纖維素比正常的微晶纖維素更能抑制尼扎替丁中NDMA的產(chǎn)生，因此處方中所使用的微晶纖維素應(yīng)盡可能接近中性條件。
---島津---
通過藥用輔料適用性的評價研究，可以更好的指導(dǎo)相關(guān)制劑工藝的優(yōu)化升級，更是對藥物安全性、有效性和質(zhì)量可控性的有效保障。其中，對于已知且需重點關(guān)注（如遺傳毒性雜質(zhì)）和未知化合物的研究往往需要通過各類色譜質(zhì)譜技術(shù)加以定性定量分析，我們島津團(tuán)隊將以全面豐富穩(wěn)健的色譜質(zhì)譜產(chǎn)品及應(yīng)用技術(shù)服務(wù)為廣大制藥行業(yè)工作者的研究工作保駕護(hù)航！
引用文獻(xiàn)：
【1】易必新,周明,石笑弋,譚英. 尼扎替丁分散片原輔料相容性研究[J]，中南藥學(xué),2023,11,21 (11):2947-2949
撰稿人：龍卓珊
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