2025年版《中國(guó)藥典》人用抗體偶聯(lián)藥物制品檢測(cè)要求及解決方案
發(fā)布時(shí)間:2025-06-19 閱讀次數(shù)：139次
人用抗體偶聯(lián)藥物制品簡(jiǎn)介
抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugates，ADCs）是由抗體和有效載荷（payload）通過(guò)連接子（linker）偶聯(lián)而成，抗體部分包括完整免疫球蛋白、具有特異性靶點(diǎn)的免疫球蛋白片段以及基于抗體結(jié)構(gòu)的融合蛋白等；有效載荷包括微管蛋白抑制劑和DNA損傷劑等小分子細(xì)胞毒藥物。ADCs結(jié)合了抗體藥物的特異性與化療藥物的殺傷力，為腫瘤治療提供一種更加精準(zhǔn)且有效的手段。
截至目前，全球已獲批上市的ADCs藥物有15種（見(jiàn)表1），國(guó)內(nèi)已獲批的ADCs藥物有7種，1個(gè)本土創(chuàng)新ADCs藥物。2021年，榮昌生物公司的愛(ài)地希成為中國(guó)首個(gè)原創(chuàng)ADCs產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)上市，是全球首個(gè)針對(duì)Her2過(guò)表達(dá)尿路上皮癌的ADCs產(chǎn)品，也是我國(guó)首個(gè)同時(shí)獲得美國(guó)FDA和中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局突破性療法認(rèn)定的ADCs產(chǎn)品。
表1 全球已上市抗體偶聯(lián)藥物產(chǎn)品信息
* ：已批準(zhǔn)在中國(guó)上市的ADCs產(chǎn)品
本總論重點(diǎn)闡述抗體偶聯(lián)藥物和其組成部分（抗體、有效載荷、連接子或有效載荷-連接子）的相關(guān)要求。涉及抗體的生產(chǎn)和質(zhì)量控制，還應(yīng)符合“人用重組單克隆抗體制品總論”和“人用重組DNA蛋白制品總論”及本版藥典相關(guān)各論的要求。ADCs具體品種還應(yīng)結(jié)合制品本身特性制定相關(guān)要求，質(zhì)量控制應(yīng)采用適宜的、先進(jìn)的分析技術(shù)，從理化性質(zhì)、免疫學(xué)特性、生物學(xué)活性和雜質(zhì)等角度進(jìn)行全面的ADCs特性分析（見(jiàn)表2）。
注：以下內(nèi)容根據(jù)2025年版《中國(guó)藥典》說(shuō)明整理。
表2 人用抗體偶聯(lián)藥物制品質(zhì)量控制及制品檢定要求
人用抗體偶聯(lián)藥物檢測(cè)解決方案
面對(duì)抗體偶聯(lián)藥物日益嚴(yán)格的質(zhì)控要求，島津在抗體偶聯(lián)藥物研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)控和臨床試驗(yàn)階段均有一系列的色譜、質(zhì)譜、光譜等多機(jī)型分析手段，應(yīng)對(duì)ADCs的一系列分析需求，例如：分子量測(cè)定、序列分析、翻譯后修飾分析、電荷異質(zhì)性分析、雜質(zhì)分析、細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程監(jiān)控、藥代動(dòng)力學(xué)分析等。
1 細(xì)胞培養(yǎng)分析方法包同時(shí)分析抗體細(xì)胞培養(yǎng)上清液和細(xì)胞內(nèi)144種組分
2 ADCs分子量測(cè)定/序列分析/翻譯后修飾分析（含二硫鍵和糖型分析）/DAR值分析 
3 ADCs雜質(zhì)分析/電荷變異體分析/分子大小變異體分析/藥物抗體偶聯(lián)比分析
4 ADCs肽圖分析/糖型分析
人用抗體偶聯(lián)藥物檢測(cè)應(yīng)用案例
1利用疏水色譜法（HIC）分析ADCs藥物抗體偶聯(lián)比
ADCs 中偶聯(lián)小分子的異質(zhì)性會(huì)影響 ADCs 療效，使用 HIC 有效進(jìn)行單抗異構(gòu)體和 ADCs 異質(zhì)性的分析。在未經(jīng)過(guò)前處理的情況下分析 ADCs，分析條件見(jiàn)表 3 ，評(píng)價(jià)藥物抗體偶聯(lián)比（DAR）。結(jié)果成功分離小分子藥物結(jié)合數(shù)為 0~6 的不同 ADC（圖 1）。
表3 DAR分析條件（圖1）
圖1 DAR分析結(jié)果
2 使用分子排阻色譜法（SEC）分析ADCs雜質(zhì)
ADCs 雜質(zhì)（如聚集體和降解物）是影響藥物療效、不良反應(yīng)、藥物穩(wěn)定性的重要因素。通常使用 SEC 對(duì)此進(jìn)行評(píng)價(jià)。此次聚集體分析，是使用 mAb 標(biāo)準(zhǔn)品（市售）和含有相同 mAb 偶聯(lián)小分子化合物的 ADCs 標(biāo)準(zhǔn)品（市售）。分析條件見(jiàn)表 4。在 ADCs 的聚集體評(píng)價(jià)中，固定相與 ADCs 之間疏水性相互作用，常會(huì)導(dǎo)致色譜峰展寬，從而無(wú)法準(zhǔn)確進(jìn)行聚集體評(píng)價(jià)（圖 2A）。因此，為了抑制樣品與固定相之間的疏水性作用，流動(dòng)相中添加了15%的異丙醇。結(jié)果表明，分離效果良好（圖 2B）。
表4 mAb及ADCs分析條件（圖2）
圖2 mAb及ADCs色譜圖
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