文獻(xiàn)解讀丨奧曲肽口服制劑抗胃粘膜損傷的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)證據(jù)
發(fā)布時(shí)間:2021-11-01 閱讀次數(shù)：889次
本論文發(fā)表在藥理學(xué)專業(yè)期刊Acta Pharmacologica Sinica （2018）39：1373-1385，介紹了中國(guó)藥科大學(xué)天然藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室藥物代謝與藥代動(dòng)力學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)在奧曲肽口服制劑抗胃粘膜損傷的研究中獲得的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)證據(jù)。
在生長(zhǎng)抑素類似物中，奧曲肽（octreotide，OCT）是臨床上常用的靜脈或皮下注射藥物，用于治療生長(zhǎng)激素、胃泌素或胰島素分泌增加引起的各種疾病。為了評(píng)價(jià)OCT口服制劑開(kāi)發(fā)的可行性，我們?cè)趲追N動(dòng)物模型上對(duì)OCT進(jìn)行了系統(tǒng)的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)分析。大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，OCT灌胃給藥的生物利用度極低（<0.5%），但由于生長(zhǎng)抑素受體2（SSTR2）在大鼠胃內(nèi)的高表達(dá)，OCT可特異性分布于胃粘膜。
藥效學(xué)研究表明，OCT灌胃對(duì)WIRS誘導(dǎo)的小鼠胃潰瘍胃粘膜損傷（GMI）具有劑量依賴性的保護(hù)作用，與靜脈注射OCT的效果相當(dāng)，而SSTR2的拮抗劑——CYN-154806可顯著減弱這種作用。在幽門結(jié)扎誘導(dǎo)的潰瘍小鼠中，我們進(jìn)一步證明OCT通過(guò)下調(diào)胃泌素水平顯著減少胃酸分泌，這是OCT針對(duì)GMI的保護(hù)作用?？偟膩?lái)說(shuō)，我們已經(jīng)為開(kāi)發(fā)口服OCT制劑的可行性提供了藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)證據(jù)。重要的是，SSTR2對(duì)OCT藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的影響表明，口服OCT制劑可能適用于其他臨床適應(yīng)癥，比如由于SSTR2在細(xì)胞上的過(guò)度表達(dá)所引起的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和垂體腺瘤。
使用儀器：島津LCMS-8050
圖1.OCT在大鼠血漿和組織中的濃度
（A） LC-MS/MS測(cè)得的大鼠OCT的平均血漿濃度-時(shí)間曲線；（B）口服劑量為30 mg/kg的OCT后大鼠各組織中的OCT濃度
使用儀器：島津iMScope
圖2. OCT在小鼠胃內(nèi)的空間分布及消除
靜脈注射OCT 0.1mg/kg ,給藥后10min（a1，b1）、20min（a2，b2）、40min（a3，b3）、60min（a4，b4）和120min（a5，b5）OCT的空間分布（a1～a5：小鼠胃放大圖；b1～b5：奧曲肽MS成像分析）
綜上所述，灌胃給藥后的組織特異性分布和良好的抗GMI保護(hù)作用使OCT的口服制劑成為可能，SSTR2在胃腸道的高表達(dá)有助于OCT的組織特異性分布和達(dá)到治療效果。鑒于SSTR2介導(dǎo)的OCT的組織特異性分布特點(diǎn)和SSTR2在多種腫瘤細(xì)胞上的過(guò)度表達(dá)，口服OCT也可用于其他臨床適應(yīng)癥，包括胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和垂體腺瘤。本研究不僅為奧曲肽的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)和臨床應(yīng)用提供了支持，而且為其他多肽類藥物口服制劑的開(kāi)發(fā)提供了新的途徑。
文獻(xiàn)題目
《Pharmacokinetic and pharmacodynamic evidence for developing an oral formulation of octreotide against gastric mucosal injury》
使用儀器
島津LCMS-8050、iMScope
作者
Xi-nuo LI, Tai RA0, Yang-fan XU, Kang-rui HU, Zhang-pei ZHU, Hao-feng LI, Dian KANG, Yu-hao SHAO, Bo-yu SHEN,Xiao-xi YIN, Lin XIE, Guang-ji WANG, Yan LIANG
Key Lab of Drug Metabolism & Pharmacokinetics, State Key Laboratory of Natural Medicines, China Pharmaceutical University,Nanjing 210009, China